Замысел. Как ДНК делает нас теми, кто мы есть, стр. 66

Я сравнил группы из 100 человек с высоким интеллектом и 100 человек со средним интеллектом. Люди с высоким интеллектом пришли из двух источников. Половина была отобрана из более крупной выборки в Кливленде, штат Огайо, с оценкой IQ выше 130. Другая половина была получена из американского исследования, в котором были отобраны подростки с оценкой IQ выше 160. Контрольная выборка людей со средним IQ была получена из того же Кливленда. Выборка, выбирающая детей с IQ от 90 до 110.

Вторым коротким путем было использование типа ДНК-маркера со многими аллелями, потому что такие маркеры гораздо более информативны, чем SNP, которые имеют только два аллеля. Простые повторы последовательностей (SSR) содержат множество аллелей, содержащих последовательность из двух-пяти пар оснований, которая по неизвестным причинам повторяется от пяти до пятидесяти раз. Количество повторов передается по наследству. В геноме человека есть десятки тысяч SSR, в основном в некодирующих областях. SSR используются при снятии отпечатков пальцев ДНК, что произвело революцию в судебно-медицинской экспертизе, позволив создавать уникальные профили ДНК для отдельных лиц, «отпечатки пальцев» ДНК. Мы генотипировали 2000 SSR, равномерно распределенных по всему геному, используя пятиэтапную схему репликации, которая отсеяла ложноположительные результаты. 2000 SSR не могли охватить каждый бит генома, но они могли сканировать большую его часть.

SNP вызвали взрыв полногеномных ассоциативных исследований» : Джоэл Хиршхорн и Марк Дж. Дейли, «Полногеномные ассоциативные исследования общих болезней и сложных признаков», Nature Reviews Genetics , 6 (2005): 95-108. дои: 10.1038/nrg1521.

' результаты [ моего исследования GWA об интеллекте с использованием SNP-чипов ] были очень разочаровывающими» : Lee M. Butcher et al., «SNP, Microarrays and Pooled DNA: Identification of Four Loci Associated with Light Mental Disairment in the Sample of 6000 Children», Human Молекулярная генетика , 14 (2005): 1315-25. дои: 10.1093/hmg/ddi142. Мы провели еще один

Исследование GWA с использованием нового чипа SNP с 500 000 SNP, но дало такие же разочаровывающие результаты: Lee M. Butcher et al., «Количественное сканирование ассоциации локуса признаков по всему геному общих когнитивных способностей с использованием объединенной ДНК и 500 000 SNP (одиночный нуклеотидный полиморфизм) Microarrays', Genes, Brain and Behavior, 7 (2008): 435-46. doi: 10.1111/j.1601-183X.2007.00368.x. Основные ассоциации SNP из этих исследований не воспроизводились: Michelle Luciano et al., «Тестирование репликации набора из 5 SNP для общих когнитивных способностей в шести выборках населения», European Journal of Human Genetics , 16 (2008): 1388-95. . doi: 10.1038/ejhg.2008.100.

« Это означало, что размеры выборки исчислялись не сотнями или даже тысячами, а десятками тысяч» . Проблема усугублялась тем, что исследования ассоциаций всего генома проверяют сотни тысяч SNP по всему геному. В качестве чрезвычайно консервативной поправки на множественное тестирование стало общепринятым делать поправку на 1 миллион тестов в полногеномных ассоциативных исследованиях. Это означало использование значения P не 5 процентов, не 0,5 процента, а 0,00000005. Необходима выборка из 50 000 человек, чтобы иметь достаточную мощность для обнаружения ассоциаций с такой количественной характеристикой, как интеллект, в этих условиях, которые казались невероятно большими для психологических исследований. Хуже того, такой размер выборки необходим для того, чтобы скользить по поверхности, чтобы обнаружить только самые большие эффекты. Чтобы зафиксировать больше различий ДНК, ответственных за наследуемость, потребуются сотни тысяч образцов.

В 2007 году было опубликовано исследование GWA , в котором сообщалось об анализе 2000 случаев для каждого из семи основных заболеваний» : Консорциум по контролю за случаями Wellcome Trust, «Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3000 общих контролей», Nature , 447 (2007): 661-78. дои: 10.1038/природа05911.

' Консорциум по контролю за случаями Wellcome Trust ... единственное психологическое расстройство, биполярное расстройство, не показало твердых ассоциаций SNP' : одна ассоциация SNP не была значимой при тестировании с использованием обычной «аддитивной» модели, в которой риск увеличивается аддитивно, когда люди имеют один или два аллеля риска. Связь была значимой только при тестировании неаддитивной (рецессивной) модели, в которой один аллель риска не оказывает влияния — эффект материализуется только тогда, когда у человека есть два аллеля риска. Тестирование альтернативных моделей разумно, но сопряжено с риском «погони за значениями P», что, как в данном случае, может привести к невозможности воспроизведения.

« К 2011 году придирки настолько плохо, что девяносто шесть ведущих исследователей GWA сочли необходимым опубликовать письмо под заголовком «Не отказывайтесь от GWAS» : Патрик Салливан, «Не отказывайтесь от GWAS», Molecular Psychiatry , 17 (2011) : 2-3. doi: 10.1038/mp.2011.94.

« За эти пять лет был достигнут большой прогресс : от двадцати четырех значимых ассоциаций для семи признаков из исследования Wellcome Trust до более чем 2000 ассоциаций SNP для более чем 200 признаков»: Peter M. Visscher et al., «Five Years of GWAS Discovery», Американский журнал генетики человека , 90 (2012): 7-24. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.11.029.

« Спустя еще пять лет, в 2017 году , количество значимых ассоциаций SNP для всего генома достигло 10 000» : Питер М. Висшер, «10 лет открытия GWAS: биология, функция и перевод», Американский журнал генетики человека , 101 (2017): 5–22. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.06.005.

« Консорциум психиатрической геномики … в настоящее время включает более 800 исследователей из более чем 40 стран» : Джером Брин и др., «Перевод результатов общегеномных ассоциаций в новую терапию для психиатрии», Nature Neuroscience , 19 (2016): 1392- 6. doi: 10.1038/nn.4411. Наследуемость SNP и близнецовой предрасположенности составляет 30% и 80% для шизофрении, 25% и 90% для биполярного расстройства, 20% и 40% для большого депрессивного расстройства, 25% и 75% для гиперактивности и 20%. процентов и 90 процентов для аутизма . Эти наследуемые SNP взяты из: Cross-disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, «Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP», Nature Genetics , 45 (2013): 984-94. doi: 10.1038/ng.2711. Наследуемость близнецовой ответственности взята из: Шизофрения : Патрик Ф. Салливан и др., «Шизофрения как комплексный признак — данные метаанализа исследований близнецов», Archives of General Psychiatry , 60 (2003): 1187-92. doi: 10.1001/archpsyc.60.12.1187. Биполярное расстройство : Ник Крэддок и Памела Склар, «Генетика биполярного расстройства: успешное начало долгого пути», Trends in Genetics , 25 (2009): 99-105 . doi: 10.1016/j.tig.2008.12.002. Большое депрессивное расстройство : Патрик Ф. Салливан, Майкл С. Нил и Кеннет С. Кендлер, «Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ», Американский журнал психиатрии , 157 (2000): 1552-62. doi: 10.1176/appi.ajp.157.10.1552.

Гиперактивность : Стивен В. Фараоне и Эрик Мик, «Молекулярная генетика синдрома дефицита внимания с гиперактивностью», Психиатрические клиники Северной Америки , 33 (2010): 159-80. doi: 10.1016/j.psc.2009.12.004. Аутизм : Кристин М. Фрайтаг, «Генетика аутистических расстройств и ее клиническая значимость: обзор литературы», Молекулярная психиатрия , 12 (2007): 2-22. doi: 10.1007/s10803-017-3141-1.